Меню

Таинственным виновником рецидивов рака оказался БОРИС

25.09.2019
2019-09-25

0

Рани Джордж доктор медицинских наук, врач и исследователь из Детской Бостонской больницы обожает детективы. Она сравнивает медицинские исследования своей команды с работой криминалистов. «Тот, кого вы никогда не подозревали, может оказаться преступником», — говорит она, — «правда, нужно еще доказать правоту ваших «детективных» выводов научному “жюри” коллег».

Еще десять лет назад специалисты Детской Бостонской больницы обнаружили мутацию в гене ALK, провоцирующую развитие нейробластомы у детей. Обычно этим мутациям сопутствовало повышенное число онкогена MYCN — все вместе предвещало плохой исход для пациента. Ученые научились бороться с этими факторами, и показатели выживаемости пациентов с нейробластомой улучшились.

Тем не менее, в некоторых случаях рак возвращался с новой силой и прежнее лечение оказывалось бесполезным. Ученые понимали, что в игру вступает какой-то новый фактор, но какой, это еще предстояло выяснить.

Чтобы лучше понять, как развивается резистентность к лечению, команда выполнила секвенирование одноклеточной РНК трех типов клеток нейробластомы: чувствительных к лекарствам, частично резистентных и полностью резистентных. Это позволило увидеть, какие гены включались и выключались в каждом состоянии клетки.

«Когда мы обрабатывали клетки ингибиторами ALK, некоторые из них возвращались в более примитивное состояние, демонстрируя ряд показателей самообновления», — говорит Рани Джордж. «После того, как они некоторое время побыли в состоянии покоя, они внезапно начинали восстанавливаться и размножаться. Именно тогда на сцену вышел он, протеин по имени БОРИС».

Секвенирование РНК показало, что опухолевые клетки, начавшие размножаться после спячки, производили большое количество БОРИСа. Клетки все еще несли мутации ALK и имели повышенное число копий ДНК онкогена MYCN, но рак больше не нуждался в них для роста.

«Клетки эволюционировали до совершенно другого фенотипа», — говорит Джордж. «Они не имели ничего общего с исходными клетками нейробластомы. Мутантный ген ALK не экспрессировался на уровне белка, и хотя клетки имели от 50 до 100 копий онкогена MYCN, они также не экспрессировались».

Вместо этого, управляемые БОРИС’ом, клетки включали множество факторов, обычно наблюдаемых в ранней нервной ткани.«Мы обнаружили, что избыточная экспрессия BORIS при нейробластоме коррелирует с фатальным исходом для пациентов», — говорит Джордж.

Команда исследователей продолжила изучать экспрессию генов при других формах рака. Выяснилось, что при саркоме Юинга, глиобластоме, немелкоклеточном раке легкого, молочной железы и яичников экспрессия БОРИС’а была выше при рецидивирующих, резистентных к лечению опухолях по сравнению с их аналогами низкого риска.

Джордж и ее коллеги сейчас в поиске способов нацеливания на БОРИС’а. Предположительно ингибирование белка BRD4, который работает вместе с БОРИС’ом, стимулируя экспрессию генов, может обуздать рост опухолей, в которых активен БОРИС.

Самое интересное на взгляд ученых, что БОРИС’а вообще сложно было заподозрить в какой бы то ни было связи с онкологией. Обычно он экспрессируется только во время эмбрионального развития и позднее обнаруживается в яичках и клетках яичника. Но теперь все большее количество исследований видит в нем главного подозреваемого в деле смерти людей от рака.

Источник

 

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *